Jakie znaczenie mają leki przeciwnadciśnieniowe dla pacjentów z CRC?
Badanie przeprowadzone na pacjentach z rakiem jelita grubego (CRC) poddanych leczeniu chirurgicznemu w Queen Mary Hospital w Hongkongu między 2005 a 2015 rokiem wykazało korzystny wpływ leków przeciwnadciśnieniowych, szczególnie hydrochlorotiazydu (HCTZ), na rokowanie pacjentów onkologicznych. Analiza objęła 1134 pacjentów z CRC stosujących różne klasy leków przeciwnadciśnieniowych.
Metodyka badania naukowego obejmowała retrospektywną analizę kohortową pacjentów z CRC, którzy przeszli operację z zamiarem wyleczenia i stosowali leki przeciwnadciśnieniowe. Dane pochodziły z bazy danych Hong Kong Hospital Authority (CDARS) z lat 2006-2015. Dodatkowo przeprowadzono analizę randomizacji mendlowskiej (MR) w celu oceny związku przyczynowego między stosowaniem leków przeciwnadciśnieniowych a przeżyciem specyficznym dla raka. Analiza statystyczna obejmowała test Fishera dla analizy jednowymiarowej, test Kaplana-Meiera do generowania krzywych przeżycia oraz testy t, testy sparowane lub test U Manna-Whitneya do porównania profilu komórek immunologicznych między grupami.
Kto był badany? W badaniu uczestniczyli pacjenci z CRC operowani w latach 2005-2015, którzy przyjmowali różne rodzaje leków przeciwnadciśnieniowych: inhibitory ACE (Lisinopril), beta-blokery (Metoprolol, Propranolol), blokery kanału wapniowego (Nifedypina), diuretyki (Hydrochlorotiazyd, Indapamid) oraz agonistę alfa-2 (Metyldopa). Pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 5 lat, z wyjątkiem tych, u których wcześniej wystąpiła wznowa lub zgon. Szczegółowa analiza porównawcza dotyczyła 82 pacjentów leczonych HCTZ i 190 dopasowanych wiekowo, płciowo i pod względem stadium nowotworu pacjentów leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.
- Pacjenci z CRC przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe osiągnęli 5-letnią przeżywalność na poziomie 65,2% (vs 58,2% średnia w Hongkongu)
- Najlepsze wyniki uzyskano w grupie stosującej hydrochlorotiazyd (HCTZ):
\- 79,1% przeżywalność 5-letnia
\- 18,3% częstość nawrotów (vs 26,8% w grupie bez HCTZ) - Szczególnie wysoką skuteczność HCTZ zaobserwowano u:
\- Pacjentów w III stadium (83,3% przeżywalność)
\- Osób powyżej 75 roku życia (75,5% przeżywalność)
Jakie obserwacje kliniczne wypływają z przebiegu badania?
Opis badania koncentrował się na porównaniu przeżywalności 5-letniej pacjentów leczonych różnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz analizie częstości nawrotów. Wyniki analizy MR potwierdziły związek przyczynowy między stosowaniem leków przeciwnadciśnieniowych a poprawą przeżycia specyficznego dla raka. Szczególną uwagę zwrócono na grupę pacjentów leczonych HCTZ, którzy wykazali najlepsze rokowanie spośród wszystkich badanych grup. Dodatkowo zbadano związek między przedoperacyjnymi parametrami krwi a rokowaniem pacjentów leczonych HCTZ, identyfikując poziom bazofili jako potencjalny biomarker. Badanie opiera się na wcześniejszych doniesieniach, że leki przeciwnadciśnieniowe wykazują działanie przeciwzapalne i antyangiogenne, co może mieć znaczenie w kontekście rozwoju i progresji nowotworów. Nadciśnienie jest jednym z czynników ryzyka rozwoju CRC, a wielu pacjentów z CRC ma współistniejące nadciśnienie i przyjmuje leki przeciwnadciśnieniowe.
Wyniki badania wykazały, że 5-letnia ogólna przeżywalność pacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi (65,2%) była wyższa niż ogólna przeżywalność pacjentów z CRC w Hongkongu (58,2%). Grupa leczona HCTZ wykazała najlepszą 5-letnią przeżywalność (79,1%) wśród wszystkich badanych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Analiza MR potwierdziła znaczący wpływ leków przeciwnadciśnieniowych na przeżycie specyficzne dla CRC (beta = -0,5561, P = 0,007). W analizie MR wykorzystano 2621 pacjentów z CRC, wśród których odnotowano 569 zgonów związanych z rakiem. Nie zaobserwowano istotnej kierunkowej pleiotropii ani znaczącej heterogeniczności, co wzmacnia wiarygodność wyników.
Szczególnie interesujące były wyniki dotyczące pacjentów w zaawansowanym stadium choroby i osób starszych. U pacjentów w III stadium choroby leczonych HCTZ 5-letnia przeżywalność wynosiła 83,3% (w porównaniu do 68,7% dla ogółu pacjentów z CRC w Hongkongu), a w IV stadium – 28,6% (w porównaniu do 9,3%). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych HCTZ 5-letnia przeżywalność wynosiła 75,5%, znacznie przewyższając ogólną przeżywalność dla starszych pacjentów z CRC (45,2%).
Częstość nawrotów w grupie HCTZ (18,3%) była niższa niż w grupie niestosującej HCTZ (26,8%) i znacząco niższa od danych z innego lokalnego szpitala (31%). Analiza stadiów wykazała, że częstość nawrotów w grupie HCTZ była niższa we wszystkich stadiach CRC (stadium I: 10,5% vs 18,2%; stadium II: 10% vs 16,9%; stadium III: 26,7% vs 37,3%; stadium IV: 66,7% vs 80,0%) w porównaniu do grupy niestosującej HCTZ.
- Przedoperacyjny poziom bazofili może służyć jako biomarker rokowniczy – niższy poziom wiąże się z lepszym rokowaniem, szczególnie w III stadium choroby
- HCTZ może wykazywać działanie antyangiogenne poprzez hamowanie szlaku RhoA/ROCK
- Leki przeciwnadciśnieniowe mogą stanowić wartościowe uzupełnienie terapii przeciwnowotworowej u pacjentów z CRC
- Konieczne są dalsze wieloośrodkowe badania na większej grupie pacjentów dla potwierdzenia wyników
Czy przedoperacyjny poziom bazofili wskazuje na rokowanie?
Dodatkowo zidentyfikowano, że przedoperacyjny poziom bazofili był znacząco niższy u pacjentów z dobrym rokowaniem (0,0209 × 109/L) w porównaniu do grupy z gorszym rokowaniem (0,0347 × 109/L, p = 0,05), szczególnie w III stadium choroby. Różnica była szczególnie istotna dla CRC w stadium III, gdzie poziom bazofili w grupie z dobrym rokowaniem (0,0188 × 109/L) był znacząco niższy niż w grupie z gorszym rokowaniem (0,0480 × 109/L, p = 0,01). W analizie przeżycia wolnego od choroby, pacjenci z dobrym rokowaniem również wykazywali znacząco niższy przedoperacyjny poziom bazofili (0,0197 × 109/L) w porównaniu do grupy z gorszym rokowaniem (0,0389 × 109/L, p = 0,0099), z ponownie szczególnie znaczącą różnicą dla CRC w stadium III (0,0168 × 109/L vs 0,0457 × 109/L, p = 0,0034).
Wnioski z badania sugerują, że leki przeciwnadciśnieniowe, zwłaszcza HCTZ, mogą poprawiać rokowanie pacjentów z CRC po operacji. Przedoperacyjny poziom bazofili może służyć jako potencjalny biomarker identyfikujący pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z leczenia HCTZ. Badanie to dostarcza dodatkowych dowodów klinicznych na potencjalne korzyści z repurposingu leków przeciwnadciśnieniowych w leczeniu CRC. Konieczne są jednak wieloośrodkowe badania na większej grupie pacjentów oraz badania funkcjonalne wyjaśniające mechanizmy działania HCTZ w kontekście terapii przeciwnowotworowej. Autorzy sugerują, że HCTZ może wywierać działanie antyangiogenne poprzez hamowanie szlaku RhoA/ROCK, który jest kluczowy w angiogenezie, co mogłoby wyjaśniać jego korzystny wpływ na pacjentów z CRC.
Podsumowanie
Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w latach 2005-2015 w Queen Mary Hospital w Hongkongu objęło 1134 pacjentów z rakiem jelita grubego (CRC) stosujących leki przeciwnadciśnieniowe. Wykazano, że pacjenci przyjmujący te leki osiągnęli wyższą 5-letnią przeżywalność (65,2%) w porównaniu do średniej w Hongkongu (58,2%). Szczególnie skuteczny okazał się hydrochlorotiazyd, gdzie przeżywalność sięgnęła 79,1%. Grupa leczona HCTZ wykazała również niższą częstość nawrotów (18,3%) w porównaniu do pacjentów niestosujących tego leku (26,8%). Badanie zidentyfikowało także przedoperacyjny poziom bazofili jako potencjalny biomarker rokowniczy, szczególnie istotny u pacjentów w III stadium choroby. Wyniki sugerują, że leki przeciwnadciśnieniowe, zwłaszcza HCTZ, mogą stanowić wartościowe uzupełnienie terapii przeciwnowotworowej u pacjentów z CRC.
Bibliografia
Foo Dominic Chi-Chung, Li Jiaxi, Huang Zheng, Sui Siming, Sin Ryan Wai-Yan, Man Abraham Tak Ka, Law Wai-Lun and Ng Lui. Repurposing hydrochlorothiazide (HCTZ) for colorectal cancer: a retrospective and single center study. Frontiers in Pharmacology 2025, 16(9972), 1399-1010. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1449062.
