Chlortalidon vs hydrochlorotiazyd w terapii nadciśnienia – wyniki badania

Metodyka badania naukowego

Zaprezentowane badanie stanowi wieloośrodkowe, retrospektywne badanie kohortowe wykorzystujące bazę danych Observational Medical Outcomes Partnership-Common Data Model (OMOP-CDM), opartą na elektronicznych rejestrach medycznych (EHR) z trzech szpitali uniwersyteckich w Korei Południowej: Korea University Anam Hospital, Korea University Guro Hospital oraz Korea University Ansan Hospital. Badanie obejmowało pacjentów, którym przepisano chlortalidon (CLTD) lub hydrochlorotiazyd (HCTZ) przez co najmniej 30 dni w okresie od stycznia 2017 do czerwca 2023 roku. Do analizy włączono dane pacjentów z kompletną dokumentacją, w tym pomiarami ciśnienia krwi, stężenia kreatyniny, cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL. Badanie uzyskało zgodę komisji etycznej każdego z uczestniczących ośrodków, a wymóg świadomej zgody został uchylony ze względu na retrospektywny charakter badania i wykorzystanie zanonimizowanych danych.

Kto był badany?

Spośród 21 482 pacjentów, którzy otrzymali CLTD lub HCTZ przez co najmniej 30 dni, badana populacja składała się z 14 257 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym spełniających kryteria włączenia. Po zastosowaniu propensity score matching (PSM) w stosunku 1:1, do analizy finalnie włączono 3212 pacjentów (1606 par). Z badania wykluczono 130 osób poniżej 20 roku życia, 699 pacjentów z MACE lub hospitalizacją w ciągu 30 dni od daty indeksowej, 6386 osób z brakującymi kluczowymi danymi oraz 10 pacjentów, którym przepisano HCTZ po CLTD, ale przed wystąpieniem MACE. Mediana okresu obserwacji wynosiła 693 dni (rozstęp międzykwartylowy: 213-1293 dni). Po dopasowaniu PSM grupy nie różniły się istotnie pod względem cech demograficznych, chorób współistniejących, stosowanych leków oraz wyników badań laboratoryjnych, z wartością standardized mean difference (SMD) <0,15.

Opis badania

Głównym celem badania było porównanie skuteczności przeciwnadciśnieniowej CLTD i HCTZ oraz ocena ich wpływu na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), które obejmowały: śmiertelność sercowo-naczyniową, zawał mięśnia sercowego (MI), udar mózgu oraz hospitalizację z powodu niewydolności serca w ciągu 30 dni. Pacjentów obserwowano przez 3 lata od daty indeksowej.

Cukrzycę zdefiniowano na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) ≥6,5%, stosowania doustnych leków hipoglikemizujących lub obecności specjalnego identyfikatora koncepcyjnego dla cukrzycy w bazie danych OMOP-CDM. Dyslipidemię zdefiniowano jako stężenie cholesterolu całkowitego ≥240 mg/dl, LDL-C ≥160 mg/dl, trójglicerydów ≥200 mg/dl lub HDL-C <40 mg/dl, stosowanie leków obniżających poziom lipidów lub identyfikator koncepcyjny OMOP-CDM dla dyslipidemii.

Drugorzędowymi punktami końcowymi były poszczególne składowe pierwszorzędowego punktu końcowego oraz rewaskularyzacja wieńcowa. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmowały hiponatremię (stężenie sodu w surowicy <135 mEq/L) i hipokaliemię (stężenie potasu w surowicy <3,5 mEq/L) w ciągu 3 lat. Ponadto analizowano 24 negatywne punkty kontrolne, w tym złamania, krwotok podtwardówkowy, wrzód trawienny, zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych, zapalenie spojówek, półpasiec, choroby skóry, zaćmę, jaskrę, nowotwory oraz choroby reumatyczne.

W badaniu zastosowano zaawansowane metody statystyczne, w tym dopasowanie za pomocą propensity score, aby zrównoważyć różnice w charakterystyce wyjściowej między grupami. Do oceny prawdopodobieństwa otrzymania CLTD wykorzystano wielowymiarowy model regresji logistycznej, uwzględniający dane demograficzne, historię medyczną, jednoczesne stosowanie leków i wyniki badań laboratoryjnych. Przeprowadzono również analizy podgrup stratyfikowane według wieku (≥65 vs. <65 lat), płci, obecności cukrzycy, przewlekłej niewydolności nerek oraz historii zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Wyniki

W kohorcie dopasowanej metodą propensity score, skumulowana częstość występowania MACE w ciągu 3 lat wynosiła 1,8% w grupie CLTD i 2,2% w grupie HCTZ, bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (nieskorygowany HR 0,91, 95% CI 0,50-1,66, p=0,77). Drugorzędowe punkty końcowe, w tym śmiertelność sercowo-naczyniowa (0,4% vs 0,4%, HR 1,08), zawał mięśnia sercowego (0,5% vs 0,7%, HR 0,76), udar mózgu (0,5% vs 0,6%, HR 1,03) i hospitalizacja z powodu niewydolności serca (0,6% vs 0,8%, HR 0,80), również nie wykazały istotnych różnic między grupami.

Natomiast częstość rewaskularyzacji wieńcowej była znacząco niższa w grupie CLTD w porównaniu do grupy HCTZ (0,8% vs 1,9%, HR 0,39, 95% CI 0,16-0,93, p=0,03). W zakresie kontroli ciśnienia tętniczego, zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi były kontrolowane na podobnym poziomie w obu grupach podczas 3-letniej obserwacji, bez istotnych różnic w większości punktów czasowych, z wyjątkiem skurczowego ciśnienia krwi w 18 miesiącu (134,4±15 mmHg w grupie CLTD vs 131,8±15 mmHg w grupie HCTZ), co uznano za przypadkowe znalezisko.

Analizy podgrup wykazały spójne efekty leczenia niezależnie od wieku, płci, cukrzycy, funkcji nerek i historii chorób sercowo-naczyniowych. Wśród pacjentów w wieku ≥65 lat, HR dla CLTD w porównaniu z HCTZ wynosił 0,72 (95% CI 0,35-1,49), podczas gdy u pacjentów <65 lat HR wynosił 1,65 (95% CI 0,54-5,03), bez istotnej interakcji (p dla interakcji = 0,22). Podobne wyniki zaobserwowano dla pacjentów płci męskiej i żeńskiej, bez istotnej interakcji między płciami.

Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny – nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu hiponatremii (15,4% vs 17,3%, p=0,17) i hipokaliemii (19,2% vs 16,7%, p=0,07) po 3 latach między obiema grupami. Negatywne punkty kontrolne również nie wykazały istotnych różnic między grupami.

Punkt końcowy	Chlortalidon (n=1606)	Hydrochlorotiazyd (n=1606)	HR [95% CI]	Wartość p
MACE	20 (1,8%)	23 (2,2%)	0,91 [0,50-1,66]	0,77
Śmiertelność sercowo-naczyniowa	4 (0,4%)	4 (0,4%)	1,08 [0,27-4,31]	0,92
Zawał mięśnia sercowego	5 (0,5%)	7 (0,7%)	0,76 [0,24-2,41]	0,65
Udar	6 (0,5%)	6 (0,6%)	1,03 [0,33-3,19]	0,96
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca	6 (0,6%)	8 (0,8%)	0,80 [0,28-2,31]	0,68
Rewaskularyzacja wieńcowa	7 (0,8%)	19 (1,9%)	0,39 [0,16-0,93]	0,03

Wnioski

Wyniki badania wskazują, że po dopasowaniu charakterystyki klinicznej pacjentów, zarówno chlortalidon jak i hydrochlorotiazyd stanowią skuteczne opcje w leczeniu nadciśnienia tętniczego, bez istotnych różnic w zakresie głównych punktów końcowych sercowo-naczyniowych. Jedyną różnicą istotną statystycznie była niższa częstość rewaskularyzacji wieńcowej w grupie pacjentów leczonych chlortalidonem.

Badanie to rozszerza dotychczasową wiedzę, obejmując szerszą populację pacjentów niż wcześniejsze badania, które koncentrowały się głównie na osobach starszych i płci męskiej. Wyniki są spójne z niedawnym badaniem pragmatycznym z randomizacją, które również nie wykazało przewagi chlortalidonu nad hydrochlorotiazydem w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Warto zauważyć, że korzystny wpływ chlortalidonu na zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji wieńcowej może być związany z jego dłuższym czasem półtrwania i potencjalnie lepszą kontrolą ciśnienia tętniczego w nocy. Wcześniejsze badania sugerowały, że CLTD i HCTZ obniżały ciśnienie tętnicze w gabinecie w podobnym stopniu, ale tylko CLTD obniżał ciśnienie nocne, a tym samym 24-godzinne. Nocne nadciśnienie wiązało się z niedokrwieniem mięśnia sercowego u pacjentów z nadciśnieniem i chorobą wieńcową.

Autorzy podkreślają ograniczenia badania, w tym jego retrospektywny charakter, możliwość występowania niezmierzonych zmiennych zakłócających mimo zastosowania dopasowania propensity score, oraz fakt, że dawki leków nie były kontrolowane i zależały od decyzji lekarzy prowadzących. Ponadto, ze względu na dominację HCTZ nad CLTD na koreańskim rynku diuretyków, wielu pacjentów otrzymujących CLTD przeszło wcześniej terapię HCTZ, co mogło wprowadzić błąd selekcji. Większość badanej populacji stanowili Koreańczycy, co może ograniczać możliwość ekstrapolacji wyników na pacjentów innych narodowości.

Podsumowując, badanie dostarcza ważnych danych klinicznych sugerujących, że wybór pomiędzy chlortalidonem a hydrochlorotiazydem powinien być zindywidualizowany, z uwzględnieniem charakterystyki pacjenta oraz potencjalnych korzyści specyficznych dla danego diuretyku. Biorąc pod uwagę retrospektywny charakter badania, wyniki należy interpretować ostrożnie.

Podsumowanie

W retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w trzech koreańskich szpitalach uniwersyteckich porównano skuteczność chlortalidonu (CLTD) i hydrochlorotiazydu (HCTZ) w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Badanie objęło 3212 pacjentów (1606 par) dopasowanych metodą propensity score, obserwowanych przez okres 3 lat. Główne wnioski:

– Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania MACE (1,8% vs 2,2%)

– Grupa CLTD wykazała znacząco niższą częstość rewaskularyzacji wieńcowej (0,8% vs 1,9%)

– Kontrola ciśnienia tętniczego była podobna w obu grupach

– Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny

– Efekty leczenia były spójne niezależnie od wieku, płci i chorób współistniejących

Bibliografia

Lim Subin, Kim Ju Hyeon, Oh Seungmi, Hong Soon Jun, Yu Cheol Woong, Joo Hyung Joon, Kim Yong Hyun and Kim Eung Ju. Comparison of Cardiovascular Outcomes Between Chlorthalidone and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients. The Journal of Clinical Hypertension 2025, 27(6), 1334-1357. DOI: https://doi.org/10.1111/jch.70000.