Nowe perspektywy stosowania diuretyków tiazydowych w leczeniu nadciśnienia

Jakie są nowe perspektywy stosowania diuretyków tiazydowych?

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są podstawą leczenia nadciśnienia tętniczego od ponad 60 lat, jednak ich stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia hiponatremii. Nowe badanie porównujące hydrochlorotiazyd (HCTZ), indapamid (INDA) i chlortalidon (CTD) w kontekście hiponatremii związanej z tiazydami (TAH) dostarcza cennych informacji na temat różnic między tymi preparatami, co może wpłynąć na decyzje terapeutyczne w codziennej praktyce klinicznej.

Diuretyki tiazydowe to niejednorodna grupa związków zawierających siarkę, które można podzielić na związki zawierające pierścień benzotiadiazyny (tiazydowe lub czasami nazywane tiazydopodobnymi) oraz te pozbawione tej struktury chemicznej, nazywane tiazydopodobnymi. Obie grupy działają poprzez hamowanie kotransportera Na/Cl (NCC) w proksymalnym odcinku kanalika dystalnego nefronu. Obecnie obserwuje się tendencję do preferowania diuretyków tiazydopodobnych, takich jak indapamid czy chlortalidon, ze względu na ich większą skuteczność przeciwnadciśnieniową i lepsze dane dotyczące chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej.

Hiponatremia, zdefiniowana jako obniżenie stężenia sodu w surowicy poniżej 135-136 mmol/l, jest dobrze znanym i klinicznie istotnym powikłaniem terapii zarówno diuretykami tiazydowymi, jak i tiazydopodobnymi. W związku z hiponatremią hipotoniczną i tiazydami używa się zwykle dwóch terminów: hiponatremia wywołana tiazydami (TIH) i hiponatremia związana z tiazydami (TAH). TIH odnosi się do hiponatremii wyraźnie spowodowanej przez diuretyki tiazydowe lub tiazydopodobne. Jest niezależna od dawki, dotyka tylko podatnych populacji i wykazuje duży potencjał ponownego wystąpienia po ponownym włączeniu leku. Szerszy termin TAH obejmuje hiponatremię, która występuje podczas przyjmowania diuretyków tiazydowych lub tiazydopodobnych.

“Patofizjologia TAH jest złożonym procesem, obejmującym zwiększone spożycie płynów, zaburzenie wydalania wolnej wody i osmotyczną inaktywację sodu” – piszą autorzy badania. Dodatkowo, czynniki genetyczne mogą odgrywać kluczową rolę w określonych populacjach, w tym polimorfizm w kanale potasowym rdzenia zewnętrznego nerki (ROMK) lub apikalnym transporterze prostaglandyn kanalika dystalnego.

Jak przedstawia się badanie retrospektywne dotyczące TAH?

Badacze z Tomas Bata Hospital w Czechach przeprowadzili retrospektywną analizę danych pacjentów hospitalizowanych z powodu hipotonicznej hiponatremii (zdefiniowanej jako stężenie sodu w surowicy ≤135 mmol/L i osmolalność surowicy <280 mmol/kg) w latach 2016-2022. Do badania włączono 284 pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe (HCTZ, n = 135; INDA, n = 122; CTD, n = 27). Kryteria wykluczenia obejmowały: jedną z mierzonych lub obliczonych osmolalności surowicy ≥280 mmol/kg, potrzebę dializy, wiek poniżej 18 lat oraz terapię skojarzoną ≥2 tiazydami.

Próbki krwi i moczu pobierano przy przyjęciu. Analiza biochemiczna próbek krwi obejmowała sód w surowicy (s-Na), potas (s-K), chlorki (s-Cl), osmolalność (s-osmolalność), mocznik (s-mocznik), kreatyninę (s-kreatynina), kwas moczowy (s-UA) i glukozę (s-glukoza). Próbki moczu analizowano biochemicznie pod kątem osmolalności moczu (u-osmolalność), Na (u-Na), K (u-K), Cl (u-Cl) i kreatyniny (u-kreatynina). Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczono według wzoru CKD-EPI na podstawie s-kreatyniny.

Wbrew oczekiwaniom, badanie nie wykazało istotnych różnic w profilach biochemicznych i epidemiologicznych między HCTZ, INDA i CTD, z wyjątkiem stężenia potasu w surowicy (s-K). Mediana stężenia sodu w surowicy przy przyjęciu wynosiła odpowiednio 119 mmol/L dla HCTZ, 120 mmol/L dla INDA i 120 mmol/L dla CTD (p = 0,83). Nie zaobserwowano również różnic w śmiertelności wewnątrzszpitalnej (p = 0,11).

Interesującym odkryciem było to, że grupa CTD wykazała statystycznie istotną tendencję do wolniejszej korekcji hiponatremii. Chociaż nie zaobserwowano różnic w tempie korekcji hiponatremii między grupami HCTZ, INDA i CTD rano po przyjęciu, 24 godziny i 48 godzin po przyjęciu, to po 72 i 96 godzinach od przyjęcia zaobserwowano statystycznie istotną wolniejszą korekcję w grupie CTD (p = 0,052 po 72 godzinach; p < 0,001 po 96 godzinach).

Czy długość okresu półtrwania diuretyku tiazydowego może mieć znaczenie kliniczne w kontekście TAH? “Prawdopodobnym wyjaśnieniem statystycznie podobnego początkowego wzrostu stężenia sodu w surowicy może być przyjęcie pacjentów na oddział intensywnej terapii (OIT), gdzie różne okresy półtrwania każdego tiazydu są skutecznie zniwelowane” – sugerują autorzy.

Należy zauważyć, że 37% (106/284) pacjentów przyjmowało inny lek moczopędny oprócz tiazydu, co potencjalnie mogło modyfikować ich profil biochemiczny lub nawet powodować samą hiponatremię. Dlatego wykluczono pacjentów z jednoczesnym przyjmowaniem innych leków moczopędnych, a następnie wykluczono pozostałych pięciu pacjentów z grupy CTD, aby uniknąć zniekształcenia analizy statystycznej.

Po wykluczeniu pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki moczopędne, porównanie HCTZ i INDA wykazało niższą częstość występowania płci żeńskiej (p = 0,03), niższy eGFR (p = 0,03) i wyższe s-K (p < 0,001) w grupie HCTZ w porównaniu do grupy INDA. Mediany dawek dziennych wynosiły 12,5 mg dla HCTZ i 2,5 mg dla INDA.

Czy wyniki badań zmieniają podejście do terapii?

Wykazano ujemną korelację między dawką HCTZ a s-K (rs = −0,32; p = 0,03), stężeniem potasu w moczu (rs = −0,43; p = 0,01) i osmolalnością moczu (rs = −0,36; p = 0,03). W grupie INDA zaobserwowano dodatnią korelację między s-K a frakcyjnym wydalaniem potasu (rs = 0,29; p = 0,02).

Autorzy badania sugerują, że różnice w dostępności produktów w stałych kombinacjach na rynku mogą być kluczowym czynnikiem modyfikującym profil biochemiczny i dawkę dzienną każdego tiazydu. W Czechach CTD jest dostępny tylko jako stała kombinacja z amiloridem lub atenololem. HCTZ jest dostępny zarówno samodzielnie, jak i w stałej kombinacji z amiloridem lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. INDA nie jest w ogóle dostępny w stałej kombinacji z diuretykami oszczędzającymi potas, tylko jako pojedynczy lek lub w kombinacji z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Co ciekawe, nie stwierdzono istotnej korelacji między dawką a stężeniem sodu w surowicy w żadnej grupie tiazydów. “Biorąc pod uwagę brak różnicy w stężeniu sodu w surowicy między grupami HCTZ, INDA i CTD, prawdopodobnym wyjaśnieniem może być konieczność osiągnięcia pewnego poziomu hiponatremii, który prowadzi do manifestacji objawów klinicznych i jest następnie powodem hospitalizacji” – piszą autorzy.

Warto zauważyć, że badanie to rzuca nowe światło na praktyczne aspekty stosowania różnych diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych. Choć wszystkie trzy preparaty (HCTZ, INDA i CTD) mają podobną skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego, ich odmienne właściwości farmakokinetyczne przekładają się na różnice w profilu bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście zaburzeń elektrolitowych.

Dlaczego stężenie potasu różniło się między grupami? Wyższe stężenie potasu w grupie HCTZ w porównaniu do grupy INDA może być częściowo wyjaśnione niższą dawką ekwiwalentną HCTZ. Badacze stwierdzili, że 54,1% pacjentów w grupie HCTZ bez jednoczesnego stosowania innych diuretyków, którzy stosowali antagonistów receptora angiotensyny II (ARB), przyjmowało 12,5 mg HCTZ w połączeniu z maksymalnymi dawkami dobowymi ARB.

Niższy eGFR w grupie HCTZ w porównaniu do grupy INDA może również wyjaśniać wyższe s-K w grupie HCTZ, ponieważ ujemna korelacja między eGFR a s-K jest dobrze znana. Niemniej jednak, badacze nie zidentyfikowali korelacji między s-K a eGFR w żadnej z grup HCTZ czy INDA.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej wyciągamy?

Dostępność różnych preparatów w stałych kombinacjach może znacząco wpływać na praktykę kliniczną. Hiponatremia związana z tiazydami (TAH) jest poważnym powikłaniem, które może prowadzić do hospitalizacji i zwiększonej śmiertelności. Jednak, jak wykazało to badanie, nie ma istotnej korelacji między dawką tiazydu a nasileniem hiponatremii przy przyjęciu do szpitala. Sugeruje to, że indywidualna podatność na TAH może być ważniejszym czynnikiem niż sama dawka leku.

Kto jest najbardziej narażony na rozwój TAH? Charakterystyka TAH, oprócz samej hipotonicznej hiponatremii, zazwyczaj obejmuje nieco niższe stężenie potasu w surowicy, wyższe frakcyjne wydalanie potasu i kwasu moczowego, przewagę płci żeńskiej i zaawansowany wiek. Badanie potwierdza te obserwacje, pokazując podobne profile biochemiczne i epidemiologiczne dla wszystkich trzech badanych diuretyków.

Warto również zwrócić uwagę na praktyczne implikacje związane z dostępnością różnych preparatów na rynku. W Czechach, gdzie przeprowadzono badanie, CTD jest dostępny tylko w stałej kombinacji z amiloridem lub atenololem, co może tłumaczyć wyższą częstość stosowania diuretyków oszczędzających potas w tej grupie. Z kolei INDA nie jest dostępny w stałej kombinacji z diuretykami oszczędzającymi potas, co może wpływać na niższe stężenie potasu w tej grupie.

“Różna dostępność produktów w stałych kombinacjach może być kluczowym czynnikiem modyfikującym profil biochemiczny i dawkę dzienną każdego tiazydu” – podkreślają autorzy. Ta obserwacja ma istotne znaczenie dla lekarzy, którzy muszą uwzględniać nie tylko farmakologiczne właściwości leków, ale także ich dostępność w różnych formulacjach.

Mimo że badanie nie wykazało różnic w śmiertelności wewnątrzszpitalnej między grupami, autorzy zauważają, że “bezwzględne liczby śmiertelności są niskie. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby wykluczyć błąd typu II, ponieważ widoczna jest tendencja do zwiększania śmiertelności wraz z krótszym okresem półtrwania tiazydu”. Ta obserwacja sugeruje, że diuretyki o dłuższym okresie półtrwania, takie jak CTD, mogą być bezpieczniejsze pod względem śmiertelności, mimo wolniejszej korekcji hiponatremii.

Jak monitorować pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe? Badanie sugeruje, że regularne kontrole stężenia elektrolitów, szczególnie sodu i potasu, są niezbędne. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z grupy ryzyka TAH: kobiety, osoby starsze oraz pacjentów z współistniejącymi schorzeniami, takimi jak przewlekła choroba nerek, marskość wątroby czy niewydolność serca.

Badanie wykazało również, że wśród chorób współistniejących u pacjentów przyjmujących tiazidy najczęściej występowało nadciśnienie tętnicze (ponad 96% we wszystkich grupach), cukrzyca (37,8% w grupie HCTZ, 38,5% w grupie INDA i 55,6% w grupie CTD) oraz utrata płynów z przewodu pokarmowego (40,7% w grupie HCTZ, 32,8% w grupie INDA i 44,4% w grupie CTD). Nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu chorób współistniejących między grupami.

W przypadku wystąpienia TAH, tempo korekcji hiponatremii może różnić się w zależności od zastosowanego preparatu. Jak wykazało badanie, pacjenci przyjmujący CTD mogą wymagać dłuższego monitorowania ze względu na wolniejsze tempo korekcji hiponatremii. Z drugiej strony, pacjenci przyjmujący HCTZ lub INDA mogą wykazywać szybszą normalizację stężenia sodu, co może pozwolić na wcześniejsze wypisanie ze szpitala.

Jakie są praktyczne zalecenia wynikające z tego badania? Po pierwsze, wybór diuretyku tiazydowego powinien uwzględniać nie tylko jego skuteczność przeciwnadciśnieniową, ale także profil bezpieczeństwa, w tym ryzyko i konsekwencje hiponatremii. Po drugie, okres półtrwania leku może wpływać na tempo korekcji hiponatremii, co jest istotne przy planowaniu strategii leczenia i monitorowania pacjentów hospitalizowanych z TAH. Po trzecie, dostępność różnych preparatów w stałych kombinacjach może wpływać na dawkowanie i profil bezpieczeństwa, co należy uwzględnić przy wyborze leku. Po czwarte, w rzeczywistych warunkach okres półtrwania tiazydu może być klinicznie istotnym czynnikiem modyfikującym tempo korekcji hiponatremii.

Badanie to ma kilka ograniczeń, które należy wziąć pod uwagę interpretując jego wyniki. Obserwacyjny retrospektywny charakter badania uniemożliwia śledzenie właściwego przestrzegania zaleceń przez pacjentów i ustanowienie standardowej procedury ponownej oceny pomiarów biochemicznych podczas hospitalizacji. Ponadto, ze względu na projekt badania, nie można w pełni wykluczyć, że różne zakresy poszczególnych tiazydów w stałych kombinacjach mogą znacząco wpływać na ich profile biochemiczne i maskować ich efekty farmakologiczne. Po drugie, niektóre pomiary są częściowo nieobecne. Po trzecie, brak danych na temat środków terapeutycznych stosowanych podczas hospitalizacji. Po czwarte, liczba pacjentów w grupie CTD była stosunkowo niewielka. Po piąte, nie można określić czasu trwania leczenia tiazydami przed przyjęciem do szpitala. Po szóste, dla zmiennych o niskich częstotliwościach, takich jak śmiertelność, potrzebny jest większy zbiór danych, aby potwierdzić brak różnic.

Mimo tych ograniczeń, badanie dostarcza cennych informacji na temat różnic między diuretykami tiazydowymi i tiazydopodobnymi w kontekście TAH. Wyniki te mogą pomóc lekarzom w podejmowaniu bardziej świadomych decyzji terapeutycznych, uwzględniających nie tylko skuteczność leków, ale także ich profil bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetyczne.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone w latach 2016-2022 na grupie 284 pacjentów hospitalizowanych z powodu hipotonicznej hiponatremii dostarcza nowych informacji na temat stosowania diuretyków tiazydowych. Porównano trzy preparaty: hydrochlorotiazyd (HCTZ), indapamid (INDA) i chlortalidon (CTD). Badanie nie wykazało istotnych różnic w profilach biochemicznych i epidemiologicznych między preparatami, z wyjątkiem stężenia potasu w surowicy. Grupa CTD wykazała wolniejszą korekcję hiponatremii po 72 i 96 godzinach od przyjęcia. Nie stwierdzono korelacji między dawką a stężeniem sodu w surowicy w żadnej grupie. Dostępność preparatów w stałych kombinacjach może wpływać na profil biochemiczny i dawkowanie. Wyniki sugerują, że indywidualna podatność na hiponatremię związaną z tiazydami może być ważniejsza niż sama dawka leku. Badanie podkreśla znaczenie regularnego monitorowania elektrolitów, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka: kobiet, osób starszych oraz pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi.