Wpływ kombinacji leków przeciwnadciśnieniowych na funkcję nerek – badanie ACCOMPLISH

Czy ACCOMPLISH zmienia zasady gry w terapii?

Badanie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych zostali losowo przydzieleni do leczenia benazeprilem w połączeniu z amlodypiną lub benazeprilem z hydrochlorotiazydem. Głównym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i niezakończone zgonem zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizację z powodu dławicy piersiowej, udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, rewaskularyzacji wieńcowej i resuscytowanego nagłego zatrzymania krążenia. Badanie zostało przedwcześnie zakończone po 36 miesiącach, gdy spełnione zostały wcześniej określone punkty końcowe, a kombinacja benazepril-amlodypina okazała się lepsza od benazepril-hydrochlorotiazyd w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego dotyczącego zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Do analizy włączono 10 714 uczestników badania ACCOMPLISH, którzy mieli dostępne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy w trzecim miesiącu badania, co stanowi 92% oryginalnej kohorty badania. Wykluczono pacjentów z brakującymi danymi współistniejącymi (poza albuminurią), brakującymi danymi dotyczącymi wyników lub tych, u których wystąpił pierwotny punkt końcowy w ciągu pierwszych 3 miesięcy od randomizacji. W badaniu ACCOMPLISH stężenie kreatyniny w surowicy było określane co 3 miesiące w pierwszym roku badania. Dlatego też określono przedział czasowy do oceny zmiany szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) między randomizacją a trzecim miesiącem badania.

Czy ostry spadek eGFR to sygnał alarmowy?

Ostry spadek eGFR w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpił u 15,8% pacjentów (N=1690). Osoby z ostrym spadkiem eGFR >15% były starsze, częściej przydzielane losowo do grupy otrzymującej hydrochlorotiazyd zamiast amlodypiny, miały niższe skurczowe ciśnienie krwi (SBP) na początku badania oraz większe spadki ciśnienia krwi po 3 miesiącach. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w występowaniu cukrzycy na początku badania w zależności od stopnia spadku eGFR. U pacjentów, u których wystąpił >15% spadek eGFR, odnotowano średni spadek o 16 ml/min na 1,73 m² w porównaniu z grupą bez takiego spadku.

Najsilniejszym predyktorem ostrego spadku eGFR było losowe przydzielenie do grupy otrzymującej hydrochlorotiazyd (w porównaniu z amlodypiną; iloraz szans 2,22 [95% CI, 1,99–2,48]). Ponadto wiek, płeć żeńska, rasa czarna, niższe wyjściowe SBP, wyższy wyjściowy wskaźnik masy ciała, wyjściowy stosunek albuminy do kreatyniny oraz historia chorób sercowo-naczyniowych prognozowały wyższe prawdopodobieństwo ostrego spadku funkcji nerek, podczas gdy obecność cukrzycy i dyslipidemii nie miała takiego wpływu. Kiedy badacze analizowali predyktory ostrego spadku eGFR oddzielnie dla każdego ramienia badania przy użyciu metody LASSO, zaobserwowano pewne różnice w zależności od przydzielenia do amlodypiny lub hydrochlorotiazydu. Na przykład, wyjściowa dyslipidemia była istotnym statystycznie predyktorem wyniku w ramieniu hydrochlorotiazydu, ale nie w ramieniu amlodypiny. Płeć żeńska, wyjściowe eGFR i wskaźnik masy ciała były istotnymi statystycznie predyktorami ostrego spadku eGFR w ramieniu amlodypiny, ale nie w ramieniu hydrochlorotiazydu. Jednak nie stwierdzono interakcji między tymi predyktorami a randomizowanym leczeniem dla przewidywania spadku eGFR.

Podczas mediany 2,8 lat obserwacji (Q1 2,4, Q3 3,3 lat), 1024 osób osiągnęło pierwotny punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego; 11,7% wystąpiło u osób z ostrym spadkiem eGFR >15%, a 9,2% wśród osób ze spadkiem eGFR ≤15%. W całym badaniu ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego było wyższe u osób ze spadkiem eGFR >15% (współczynnik ryzyka 1,26 [95% CI, 1,07–1,48]) w porównaniu z osobami ze spadkiem eGFR ≤15%.

W ramieniu amlodypiny współczynnik ryzyka dla pierwotnego punktu końcowego był wyższy u osób ze spadkiem eGFR >15% (w porównaniu ze spadkiem ≤15%; współczynnik ryzyka 1,47 [95% CI, 1,12–1,92]). Wielkość tego efektu była większa niż w ramieniu hydrochlorotiazydu (współczynnik ryzyka 1,17 dla spadku >15% w porównaniu ze spadkiem ≤15% [95% CI, 0,96–1,43]). Jednak nie stwierdzono interakcji między losowym przydzieleniem do hydrochlorotiazydu a amlodypiną i obecnością 15% spadku eGFR w analizach nieskorygowanych (P dla interakcji=0,23) lub skorygowanych (P dla interakcji=0,17). Gdy badacze analizowali związek między ostrymi spadkami eGFR jako ciągłym predyktorem typu spline a ryzykiem pierwotnego punktu końcowego, zauważyli, że ogólnie ryzyko pierwotnego punktu końcowego sercowo-naczyniowego było wyższe w ramieniu hydrochlorotiazydu w analizie skorygowanej na wszystkich poziomach spadku eGFR w porównaniu z ramieniem amlodypiny.

Jak wyważyć korzyści i ryzyko wyboru kombinacji leków?

U pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym nierzadko zdarza się, że osoby wymagają więcej niż jednego leku przeciwnadciśnieniowego, aby osiągnąć docelowe wartości ciśnienia krwi. W zależności od klas stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych, wielkość ostrego spadku eGFR może się znacznie różnić. W tym badaniu analizowano związek między ostrymi spadkami eGFR, które wystąpiły podczas stosowania kombinacji benazeprilu i diuretyku w porównaniu z benazeprilem i blokerem kanału wapniowego. Ogólnie, spadki eGFR były częstsze u osób otrzymujących diuretyk w porównaniu z amlodypiną. Każdy spadek eGFR >15% był związany z 26% wyższym ryzykiem pierwotnego punktu końcowego sercowo-naczyniowego w porównaniu z osobami bez takich spadków eGFR w pierwszych 3 miesiącach rozpoczęcia terapii.

Można było oczekiwać, że spadki eGFR będą większe, gdy pacjenci rozpoczynają jednocześnie kombinację zarówno inhibitorów układu renina-angiotensyna (RAS), jak i diuretyków, co może zwiększyć prawdopodobieństwo hemodynamicznych spadków eGFR występujących w warunkach potencjalnego jednoczesnego odwodnienia. Fakt, że takie spadki były częstsze u osób z większymi spadkami SBP w tym samym 3-miesięcznym okresie, jest zgodny z potencjalnym hemodynamicznym charakterem takich zmian. Warto zauważyć, że bezwzględna wielkość utraty eGFR była klinicznie istotna (średnia utrata >20 ml/min na 1,73 m²), gdy ostry spadek eGFR wynosił >15%. Jednak osoby z wyższym SBP były mniej narażone na ostry spadek eGFR, przyczyny tego nie są jasne, ale mogą być związane z lepszą zdolnością pacjentów z nadciśnieniem do uniknięcia hipoperfuzji narządów po obniżeniu ciśnienia krwi.

Z epidemiologicznego punktu widzenia interesujące było zaobserwowanie, że ostre spadki eGFR były silniej związane z pierwotnym punktem końcowym w ramieniu amlodypiny niż hydrochlorotiazydu podczas przeprowadzania analizy wewnątrz ramienia, chociaż nie osiągnięto istotności statystycznej dla testów modyfikacji efektu. Obserwacja ta może wynikać z faktu, że rozpoczęcie leczenia amlodypiną często wiąże się ze wzrostem eGFR, który może przeciwdziałać rozszerzeniu tętniczek odprowadzających za pośrednictwem inhibicji układu renina-angiotensyna (RAS). Dlatego pacjenci, u których wystąpiły ostre spadki eGFR mimo stosowania amlodypiny, prawdopodobnie mają większą ciężkość choroby i wyższe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Niemniej jednak w obu ramionach badania ostry spadek eGFR, który wystąpił po rozpoczęciu interwencji, był związany z wyższym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Warto podkreślić, że pacjenci z historią chorób sercowo-naczyniowych na początku badania byli szczególnie narażeni na te ostre spadki eGFR, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań. Niedawne analizy post hoc kilku randomizowanych badań kontrolowanych (np. Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterrax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) wykazały, że ostre wzrosty stężenia kreatyniny w surowicy po rozpoczęciu inhibicji RAS były związane z wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, nerkowych i śmiertelności, chociaż zmiany stężenia kreatyniny w surowicy były mierzone w dłuższych odstępach po randomizacji (np. 4 miesiące). W badaniach TRANSCEND i ONTARGET również istniała tendencja do ostrego spadku eGFR w ciągu 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny/antagonistami receptora angiotensyny II, która miała nieistotną statystycznie tendencję do wyższego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w analizie post hoc, co jest zgodne z wynikami tego badania.

Ograniczeniem badania jest to, że chociaż wykorzystuje ono losowe przydzielenie uczestników do amlodypiny lub hydrochlorotiazydu, ponieważ autorzy interesowali się ostrymi spadkami eGFR, które wystąpiły po randomizacji, ich wyniki mają charakter obserwacyjny i nie zachowują korzyści z randomizacji ze względu na uwzględnienie ekspozycji po randomizacji. Ponadto, badacze imputowali albuminurię u około jednej czwartej uczestników z powodu braku zmierzonej albuminurii i nie mają kompleksowych danych na temat zmian albuminurii podczas obserwacji, które nie były konsekwentnie ustalane. Badanie nie informuje, czy jakakolwiek terapia przeciwnadciśnieniowa powinna zostać przerwana po wystąpieniu ostrego spadku eGFR, ponieważ badanie ma charakter obserwacyjny, a pacjenci z większą ciężkością choroby mogą być bardziej podatni na takie spadki. Ważne jest również, aby zauważyć, że przerwanie terapii nie było testowane w ACCOMPLISH. Zamiast tego, badanie oceniało rozpoczęcie leczenia benazepril + hydrochlorotiazyd w porównaniu z amlodypiną.

Podsumowując, ostre spadki eGFR były częstsze przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w połączeniu z benazeprilem w porównaniu z amlodypiną. Spadki eGFR po rozpoczęciu interwencji były związane z wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak na każdym poziomie spadku eGFR, który wystąpił po randomizacji, stosowanie benazeprilu plus amlodypiny było związane z niższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych niż stosowanie benazeprilu plus hydrochlorotiazyd.

Podsumowanie

Badanie ACCOMPLISH, obejmujące ponad 10 700 pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, porównywało skuteczność dwóch kombinacji leków: benazepril-amlodypina vs benazepril-hydrochlorotiazyd. Ostry spadek wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) w pierwszych 3 miesiącach terapii wystąpił u 15,8% pacjentów, przy czym był znacznie częstszy w grupie otrzymującej hydrochlorotiazyd. Pacjenci ze spadkiem eGFR powyżej 15% charakteryzowali się wyższym wiekiem, niższym ciśnieniem skurczowym na początku badania oraz większymi spadkami ciśnienia krwi. Spadek eGFR wiązał się z 26% wyższym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Kombinacja benazepril-amlodypina okazała się bezpieczniejsza i skuteczniejsza w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, niezależnie od stopnia spadku eGFR. Badanie wskazuje na istotne znaczenie wyboru odpowiedniej kombinacji leków w terapii nadciśnienia, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Bibliografia

Ku Elaine, Jamerson Kenneth, Copeland Timothy P., McCulloch Charles E., Tighiouart Hocine and Sarnak Mark J.. Acute Declines in Estimated Glomerular Filtration Rate in Patients Treated With Benazepril and Hydrochlorothiazide Versus Amlodipine and Risk of Cardiovascular Outcomes. Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease 2024, 13, 2016-2028. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.124.035177.