Wskaźnik BAN-ADHF w przewidywaniu oporności diuretycznej w ADHF

Czy możemy wcześniej przewidzieć oporność na leczenie moczopędne?

Ostra dekompensacja niewydolności serca (ADHF) pozostaje jednym z najpoważniejszych wyzwań w kardiologii – rocznie w samych Stanach Zjednoczonych hospitalizuje się z tego powodu ponad milion pacjentów. Wskaźnik 30-dniowych rehospitalizacji przekracza 20%, a krótko- i długoterminowe ryzyko zgonu pozostaje niepokojąco wysokie. Kluczowym problemem w terapii ADHF jest zjawisko oporności na leczenie moczopędne (diuretic resistance, DR) – stan, w którym mimo odpowiedniego dawkowania diuretyków pętlowych nie uzyskuje się zadowalającej natriurezy ani usunięcia nadmiaru płynów.

DR występuje powszechnie u pacjentów hospitalizowanych z ADHF i wiąże się z przedłużonym pobytem w szpitalu, niekompletną dekompensacją oraz zwiększoną śmiertelnością. Chociaż diuretyki pętlowe blokują reabsorpcję sodu w pętli Henlego, ich przewlekłe stosowanie może prowadzić do kompensacyjnej retencji sodu w kanalikach dystalnych. Dlatego sekwencyjna blokada nefronu poprzez kombinację różnych klas diuretyków stanowi potencjalną strategię przezwyciężenia oporności.

Niedawno opublikowane badanie CLOROTIC wykazało, że dodanie tiazydu – hydrochlorotiazydu (HCTZ) – do dożylnego furosemidu poprawiło utratę masy ciała u hospitalizowanych pacjentów z ADHF, którzy przyjmowali wysokie dawki doustnego furosemidu ambulatoryjnie. Jednak badanie to nie było ukierunkowane specyficznie na pacjentów z potwierdzoną opornością na leczenie moczopędne. Identyfikacja chorych, którzy odniosą największe korzyści z terapii kombinowanej, pozostaje wyzwaniem klinicznym.

Niedawno zwalidowany wskaźnik BAN-ADHF wykorzystuje łatwo dostępne parametry kliniczne przy przyjęciu do szpitala, aby zidentyfikować pacjentów z wysokim ryzykiem DR. Czy jednak ryzyko DR, ocenione za pomocą tego wskaźnika, modyfikuje skuteczność terapii kombinowanej diuretykami u pacjentów z ADHF? Ta analiza post-hoc badania CLOROTIC miała na celu walidację wskaźnika BAN-ADHF w identyfikacji pacjentów z DR oraz ocenę, czy wyjściowe ryzyko DR wpływa na odpowiedź terapeutyczną na HCTZ dodany do dożylnych diuretyków pętlowych.

Jak zaprojektowano badanie CLOROTIC i jak obliczano ryzyko DR?

Analiza obejmowała uczestników wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania CLOROTIC, które oceniało skuteczność dodania HCTZ versus placebo do dożylnego furosemidu u pacjentów z ADHF. Do badania włączono dorosłych hospitalizowanych z powodu ADHF, którzy przez co najmniej miesiąc przed przyjęciem otrzymywali przewlekle doustne diuretyki pętlowe (≥80 mg furosemidu lub ekwiwalent). Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały niestabilność kliniczną przy przyjęciu (ostry zespół wieńcowy, wstrząs kardiogenny lub wymaganie intensywnej opieki medycznej), niedawne stosowanie inotropów, terapię nerkozastępczą, leczenie tiazydami w ciągu ostatniego miesiąca oraz potas ≤2,5 mmol/l lub sód ≤125 mmol/l w momencie randomizacji.

Uczestników randomizowano w stosunku 1:1 w ciągu 24 godzin od przyjęcia do otrzymywania doustnego HCTZ lub placebo przez 5 dni, dodatkowo do dożylnego furosemidu. Dawkowanie HCTZ dostosowywano w zależności od szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR): >50 ml/min/1,73 m² (25 mg dziennie), 20-50 ml/min/1,73 m² (50 mg dziennie) oraz <20 ml/min/1,73 m² (100 mg dziennie). W ośrodkach uczestniczących wdrożono standaryzowane dawkowanie dożylnego furosemidu według wcześniej ustalonego algorytmu. Uczestników monitorowano w okresie interwencji i obserwowano przez 90 dni po wypisie.

Do identyfikacji grup fenotypowych efektywności diuretycznej zastosowano wcześniej zwalidowany klasyfikator oparty na metodzie random forest, bazujący na diurezie netto w ml na mg dożylnego furosemidu. Uczestników podzielono na trzy odrębne fenogrupy, przy czym fenogrupa 1 reprezentowała najniższą efektywność diuretyczną netto. Następnie oceniono wydajność całkowitego wskaźnika BAN-ADHF w identyfikacji fenogrupy o najniższej efektywności.

Wskaźnik BAN-ADHF – zwalidowane narzędzie kliniczne opracowane z wykorzystaniem metod uczenia maszynowego – ocenia ryzyko niskiej efektywności diuretycznej u pacjentów z ADHF. Punktacja waha się od 0 do 26 i obliczana jest przy użyciu parametrów klinicznych z indeksowej hospitalizacji. Zmienne składowe obejmują mocznik, kreatynininę, poziomy peptydów natriuretycznych, migotanie przedsionków, rozkurczowe ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze, dawkę diuretyku domowego oraz historię hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Jak wskaźnik BAN-ADHF identyfikuje oporność diuretyczną?

Spośród 230 uczestników zapisanych do badania CLOROTIC, 220 (96%) miało kompletne dane niezbędne do obliczenia wskaźnika BAN-ADHF. Mediana wskaźnika wynosiła 14 (zakres międzykwartylowy: 11-16), a 135 uczestników (61,4%) sklasyfikowano jako wysokie ryzyko DR (BAN-ADHF >12). Pacjenci z wysokim ryzykiem DR częściej byli płci męskiej (62,2% vs 32,9%) i mieli niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (34,1% vs 20,0%). Charakteryzowali się także wyższą częstością cukrzycy (63,7% vs 42,4%) oraz choroby niedokrwiennej serca (40,0% vs 17,9%).

Zgodnie z algorytmem punktacji BAN-ADHF, uczestnicy z wysokim (vs niskim) ryzykiem DR mieli gorszą funkcję nerek, wyższe poziomy peptydów natriuretycznych, wyższe dawki diuretyków w domu oraz większą częstość migotania przedsionków i nadciśnienia tętniczego. Nie stwierdzono istotnych różnic w wieku, objawach NYHA klasy III-IV ani wskaźniku masy ciała między grupami ryzyka.

Zidentyfikowano trzy odrębne fenogrupy oparte na profilach efektywności diuretycznej netto, przy czym fenogrupa 1 reprezentowała pacjentów o najniższej efektywności. Wskaźnik BAN-ADHF wykazał AUROC 0,81 w identyfikacji fenogrupy o najniższej efektywności diuretycznej oraz AUROC 0,70 dla DR w 72. godzinie. Istniała istotna odwrotna zależność między wskaźnikiem BAN-ADHF a efektywnością diuretyczną netto zarówno ocenianą ciągle (β [95% CI]: -0,18 ml/mg [-0,28, -0,08] na 1-punktowy wzrost wskaźnika BAN-ADHF, p<0,001), jak i kategorialnie (β [95% CI]: -1,29 [-2,04, -0,53] ml/mg dla wskaźnika BAN-ADHF >12, p=0,001).

Jakie różnice w wynikach klinicznych obserwowano między grupami ryzyka?

Nie stwierdzono istotnych różnic w pierwszorzędowych punktach końcowych dotyczących zmiany masy ciała w 72. godzinie między grupami wysokiego i niskiego ryzyka DR (-1,70 kg [IQR: -3,65, -0,50] vs -2,00 kg [IQR: -3,90 do -0,60]; p=0,31) ani w 96. godzinie (-2,00 kg [IQR: -4,00 do -0,70] vs -2,00 kg [IQR: -4,50 do -0,90]; p=0,62). Podobnie, zgłaszana przez pacjentów duszność oceniana za pomocą AUC skali VAS nie wykazała istotnych różnic między grupami wysokiego i niskiego ryzyka DR w 72. godzinie (900 mm [IQR: 330-1530] vs 900 mm [IQR: 480-1620]; p=0,35) ani w 96. godzinie (1380 mm [IQR: 480-2460] vs 1440 mm [IQR: 900-2760]; p=0,21).

Uczestnicy z wysokim ryzykiem DR wykazali jednak istotnie niższą utratę płynów netto w 72. godzinie (686 ml [IQR: 430-973] vs 889 ml [IQR: 590-1158]; p=0,003), wymagali wyższych skumulowanych dawek furosemidu (400 mg [IQR: 300-520] vs 320 mg [IQR: 275-400]; p=0,001) i mieli niższą efektywność diuretyczną netto (1,85 ml/mg [IQR: 1,11-3,15] vs 2,50 ml/mg [IQR: 1,78-4,13]; p<0,001) w porównaniu z pacjentami z niskim ryzykiem DR.

Wśród wyników klinicznych mediana czasu hospitalizacji była podobna między grupami (7,0 dni [IQR: 6,0-11,0] vs 7,0 dni [IQR: 5,0-10,0]; p=0,25). Jednak grupa wysokiego ryzyka DR wykazała istotnie wyższą śmiertelność 30-dniową (11,1% vs 2,4%, p=0,04) oraz 90-dniową (23,0% vs 10,6%, p=0,03). Wskaźniki rehospitalizacji były liczbowo wyższe w grupie wysokiego ryzyka DR zarówno po 30 dniach (21,5% vs 16,5%, p=0,46), jak i po 90 dniach (37,8% vs 31,8%, p=0,45). Wśród punktów końcowych bezpieczeństwa nie stwierdzono istotnych różnic w upośledzeniu funkcji nerek, ciężkiej hiponatremii czy hipokaliemii między grupami ryzyka.

Czy ryzyko DR wpływa na skuteczność hydrochlorotiazydu?

Wpływ HCTZ versus placebo na utratę masy ciała nie był modyfikowany przez ryzyko DR (p_interakcja leczenie*ryzyko DR=0,75 w 72. godz. i p_interakcja=0,50 w 96. godz.). Mediana różnicy w zmianie masy ciała między ramionami HCTZ i placebo była podobna między grupami ryzyka DR zarówno w 72. godzinie (mediana różnicy [95% CI] dla niskiego vs wysokiego ryzyka DR: -4,8 kg [-13,0 do 3,2], p=0,24 vs -3,0 kg [-8,9 do 3,0], p=0,33), jak i w 96. godzinie (mediana różnicy [95% CI]: -5,4 kg [-14,0 do 2,6], p=0,18 vs -3,3 kg [-9,3 do 2,7], p=0,28).

Natomiast ryzyko DR istotnie modyfikowało skuteczność terapeutyczną HCTZ versus placebo w odniesieniu do zgłaszanej przez pacjentów duszności. W 72. godzinie uczestnicy z niskim ryzykiem DR wykazali trend w kierunku poprawy AUC skali VAS duszności przy HCTZ versus placebo (mediana różnicy [95% CI]: 476 mm [-34 do 987], p=0,07), podczas gdy ci z wysokim ryzykiem DR doświadczyli trendu w kierunku pogorszenia duszności przy HCTZ versus placebo (mediana różnicy [95% CI]: -236 mm [-669 do 197], p=0,28; p_interakcja leczenie*ryzyko DR=0,03).

Ta zróżnicowana odpowiedź była jeszcze bardziej wyraźna dla efektu leczenia HCTZ versus placebo na AUC skali VAS duszności w 96. godzinie (mediana różnicy [95% CI] dla niskiego vs wysokiego ryzyka DR: 777 mm [266-1287], p=0,003 vs -400 mm [-833 do 33], p=0,07; p_interakcja leczenie*ryzyko DR=0,001). Efekt HCTZ versus placebo na efektywność diuretyczną netto w 72. godzinie nie był modyfikowany przez ryzyko DR (p_interakcja=0,84). HCTZ poprawił efektywność diuretyczną netto u pacjentów z wysokim ryzykiem DR (średnia różnica: 0,55 ml/mg, 95% CI 0,03-1,10, p=0,04) z podobną wielkością, ale nieistotnym efektem u osób z niskim ryzykiem DR (średnia różnica: 0,69 ml/mg, 95% CI -0,36 do 1,7, p=0,20).

Nie stwierdzono istotnej modyfikacji efektu przez ryzyko DR między HCTZ versus placebo w odniesieniu do niekorzystnych wyników klinicznych i punktów końcowych bezpieczeństwa. Warto jednak zauważyć, że wyższe wskaźniki pogorszenia funkcji nerek obserwowane przy leczeniu HCTZ u osób z wysokim ryzykiem DR, choć nieistotne statystycznie, budzą ważne obawy dotyczące bezpieczeństwa, które wymagają dalszych badań.

Co oznaczają te wyniki dla codziennej praktyki kardiologicznej?

Niniejsza analiza po raz pierwszy waliduje wskaźnik BAN-ADHF w dobrze scharakteryzowanej populacji badania klinicznego z przedłużoną obserwacją. Wskaźnik wykazał dobrą dyskryminację w identyfikacji fenogrupy o najniższej efektywności diuretycznej oraz DR w 72. godzinie. Jest to szczególnie istotne, biorąc pod uwagę zarówno standaryzowany protokół diuretyczny, jak i wyższy profil ryzyka populacji CLOROTIC – składającej się wyłącznie z pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca wymagających znacznej terapii podtrzymującej diuretykami (≥80 mg doustnego furosemidu dziennie) i wysokiego obciążenia wyjściową przewlekłą chorobą nerek.

Fizjologiczne cechy charakterystyczne DR były widoczne u pacjentów wysokiego ryzyka, którzy wykazali istotnie niższą utratę płynów netto pomimo otrzymywania wyższej skumulowanej dawki protokolarnego dożylnego furosemidu, co skutkowało obniżoną efektywnością diuretyczną netto. Przełożyło się to na gorsze wyniki kliniczne, przy czym pacjenci z wysokim (vs niskim) ryzykiem DR doświadczyli znacznie większych wskaźników śmiertelności 30- i 90-dniowej. Te odkrycia dostarczają solidnej walidacji zdolności wskaźnika BAN-ADHF do identyfikacji odrębnego fenotypu DR związanego z wyraźnie gorszym rokowaniem.

Sekwencyjna blokada nefronu z tiazydami celuje w odrębne mechanizmy transportu sodu w kanaliku dystalnym krętym, potencjalnie przezwyciężając kompensacyjną retencję sodu obserwowaną przy leczeniu diuretykami pętlowymi, która charakteryzuje DR. To mechanistyczne uzasadnienie może wyjaśniać, dlaczego leczenie HCTZ osiągnęło podobne poprawy w utracie masy ciała i efektywności diuretycznej netto niezależnie od ryzyka DR. Warto zauważyć, że pacjenci z wysokim ryzykiem DR otrzymywali przeważnie wyższe dawki HCTZ (83% otrzymujących ≥50 mg) w porównaniu z osobami z niskim ryzykiem DR (49% otrzymujących ≥50 mg), co mogło pomóc w usuwaniu objętości u osób z wysokim ryzykiem DR.

Jednak pacjenci z wysokim (vs niskim) ryzykiem DR wykazali osłabioną poprawę duszności. Ta dysocjacja między obiektywnymi i subiektywnymi miarami dekompensacji jest potwierdzona wcześniejszymi badaniami, które wykazały, że zmiany w stanie objętości często słabo korelują z poprawami duszności w ADHF. Nasze odkrycia wskazują, że to rozłączenie może być szczególnie wyraźne u pacjentów z DR. Ta rozbieżność sugeruje, że patofizjologia leżąca u podstaw percepcji objawów w DR wykracza poza prostą dynamikę płynów. Złożone zaburzenia neurohormonalne i hemodynamiczne charakterystyczne dla zaawansowanej DR – w tym wzmożona aktywacja współczulna, zmniejszona rezerwa sercowa i upośledzona funkcja nerek – mogą wpływać na to, jak objawy pacjentów reagują na terapię odwadniającą.

“Wskaźnik BAN-ADHF wykazał AUROC 0,81 w identyfikacji fenogrupy o najniższej efektywności diuretycznej netto” – piszą autorzy badania. “Pacjenci z wysokim ryzykiem DR doświadczyli istotnie wyższej śmiertelności 30-dniowej (11,1% vs 2,4%) i 90-dniowej (23,0% vs 10,6%)”.

Wskaźnik BAN-ADHF reprezentuje łatwe do wdrożenia narzędzie do poprawy zarządzania ADHF, wymagające jedynie rutynowych parametrów klinicznych do obliczenia punktacji opartej na liczbach całkowitych. Jego prostota czyni go szczególnie odpowiednim do integracji z istniejącymi ścieżkami opieki i systemami elektronicznej dokumentacji medycznej, umożliwiając szybką stratyfikację ryzyka i planowanie leczenia. Systemy opieki zdrowotnej mogą włączyć wskaźnik do zestawów zleceń przy przyjęciu i narzędzi wspomagania decyzji klinicznych, aby kierować początkowym doborem terapii i strategiami monitorowania oraz informować lekarzy o podwyższonym ryzyku niekorzystnych wyników po wypisie wśród osób z wysokim ryzykiem DR.

Czy stratyfikacja ryzyka DR powinna zmieniać sposób leczenia ADHF?

Analiza badania CLOROTIC dostarcza solidnej walidacji wskaźnika BAN-ADHF jako narzędzia identyfikującego pacjentów hospitalizowanych z ADHF z wysokim ryzykiem oporności na leczenie moczopędne i zwiększonym ryzykiem niekorzystnych wyników po wypisie. Choć terapia kombinowana HCTZ z dożylnym furosemidem osiągnęła podobne poprawy w utracie masy ciała niezależnie od ryzyka DR, pacjenci z wysokim (vs niskim) ryzykiem DR wykazali osłabioną poprawę duszności – zjawisko wskazujące na złożoną patofizjologię wykraczającą poza prostą dynamikę płynów. Identyfikacja ryzyka DR może mieć bezpośrednie implikacje terapeutyczne w zarządzaniu ADHF. W rozszerzającym się krajobrazie terapeutycznym, który obecnie obejmuje wiele opcji opartych na dowodach – takich jak acetazolamid, terapia diuretykami pętlowymi kierowana natriurezą czy inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 – prospektywna stratyfikacja ryzyka DR mogłaby pomóc w personalizacji strategii odwadniających. Przyszłe badania kliniczne powinny prospektywnie stratyfikować pacjentów według ryzyka DR i oceniać zarówno obiektywne, jak i zgłaszane przez pacjentów punkty końcowe, aby określić, które strategie terapeutyczne zapewniają optymalne korzyści dla konkretnych fenotypów DR.